מהי קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF)

קדחת ים תיכונית משפחתית (Familial Mediterranean Fever – FMF) היא מחלה דלקתית תורשתית מקבוצת המחלות האוטואינפלמטוריות, המתאפיינת בהתקפים חוזרים של חום ודלקת.

המחלה שכיחה במיוחד בקרב אוכלוסיות שמוצאן מאזור הים התיכון והמזרח התיכון, ובהן יהודים ממוצאים שונים, ערבים, ארמנים וטורקים, אך היא יכולה להופיע בכל מוצא.

ברוב המקרים המחלה מתחילה בילדות או בגיל ההתבגרות, אך לעיתים האבחנה נעשית רק בגיל מבוגר יותר. בעזרת טיפול ומעקב מתאימים ניתן ברוב המקרים להגיע לשליטה טובה במחלה ולמנוע סיבוכים.

מנגנון המחלה

FMF היא מחלה אוטואינפלמטורית. בניגוד למחלות אוטואימוניות, שבהן מערכת החיסון מפתחת תגובה נגד מרכיבים של הגוף, במחלות אוטואינפלמטוריות קיימת הפעלה לא תקינה של מנגנוני הדלקת של מערכת החיסון המולדת.

המחלה קשורה לשינויים בגן MEFV, המקודד לחלבון הנקרא פירין (Pyrin). שינויים מסוימים בגן עלולים לגרום לבקרה לא תקינה של תהליכי הדלקת בגוף, בין היתר במסלולים הקשורים לחלבון הדלקתי IL-1

תסמיני המחלה

הביטוי האופייני של המחלה הוא התקפים קצרים וחוזרים של חום ודלקת. התקף טיפוסי מתחיל בדרך כלל באופן פתאומי, נמשך לרוב בין יום לשלושה ימים וחולף מעצמו. בין ההתקפים רוב המטופלים מרגישים היטב, אם כי אצל חלקם יכולה להישאר פעילות דלקתית גם ללא תסמינים ברורים.

חום וכאבי בטן הם מהביטויים השכיחים ביותר. כאבי הבטן נגרמים מדלקת של קרום חלל הבטן ולעיתים הם עלולים להיות חזקים מאוד.

כאבים בחזה יכולים להיגרם מדלקת של קרום הריאה ולהחמיר בנשימה עמוקה. דלקת של קרום הלב אפשרית אך נדירה יותר.

כאבים ודלקת במפרקים מופיעים בעיקר במפרקים הגדולים של הגפיים התחתונות, כגון הקרסוליים והברכיים. אצל חלק מהמטופלים יכולה להופיע גם מעורבות ממושכת יותר של המפרקים או של מערכת השלד והשרירים.

תפרחת דמוית שושנה היא פריחה אדומה וכואבת המופיעה בדרך כלל בגפיים התחתונות ונחשבת לאחד הביטויים האופייניים למחלה.

יכולים להופיע גם כאבי שרירים, כאבים ברגליים לאחר מאמץ, ולעיתים כאב ונפיחות באזור שק האשכים, בעיקר בילדים.

אצל חלק מהמטופלים ישנם גורמים הקשורים להופעת התקפים, כגון זיהום, מאמץ גופני חריג, מתח נפשי, חשיפה לקור או המחזור החודשי. עם זאת, התקפים רבים מופיעים ללא גורם ברור.

אבחון FMF

האבחנה של קדחת ים תיכונית משפחתית היא בראש ובראשונה אבחנה קלינית. הרופא מתייחס לדפוס ההתקפים, למשכם, לסוג התסמינים, לגיל שבו החלו, לסיפור המשפחתי ולבדיקות הדם בזמן התקף ובין ההתקפים.

בזמן התקף עולים בדרך כלל מדדי הדלקת בדם, ובהם CRP ושקיעת דם. לעיתים רואים גם שינויים בספירת הדם.

תגובה טובה לטיפול בקולכיצין יכולה אף היא לתמוך באבחנה.

בדיקה גנטית של הגן MEFV יכולה לסייע באבחנה. עם זאת, התוצאה הגנטית אינה עומדת בפני עצמה: יש מטופלים עם תמונה אופיינית שבהם מזוהה שינוי אחד בלבד בגן, ויש גם אנשים הנושאים שינויים בגן ואינם מפתחים מחלה. לכן יש לפרש את תוצאות הבדיקה יחד עם התמונה הקלינית.

גנטיקה ותורשה

קדחת ים תיכונית משפחתית נחשבת באופן קלאסי למחלה המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר המחלה קשורה בדרך כלל לשינויים בשני עותקים של הגן MEFV, אחד שהתקבל מכל הורה.

עם זאת, כיום ידוע שהתמונה מורכבת יותר. ישנם אנשים עם שינוי בעותק אחד בלבד של הגן שמפתחים תסמינים אופייניים ל-FMF, ולעומתם נשאים רבים שאינם מפתחים מחלה כלל. גם הקשר בין סוג השינוי הגנטי לבין חומרת המחלה אינו מוחלט.

הטיפול בקולכיצין

קולכיצין הוא הטיפול המרכזי ב-FMF כבר יותר מחמישים שנה. מטרת הטיפול אינה רק להפחית את מספר ההתקפים ואת חומרתם, אלא גם לדכא דלקת מתמשכת בין ההתקפים ולמנוע עמילואידוזיס מסוג AA, אחד הסיבוכים המשמעותיים ביותר של המחלה.

הטיפול בקולכיצין הוא טיפול קבוע ולא טיפול שנלקח רק בזמן התקף. המינון מותאם באופן אישי לפי גיל, פעילות המחלה, התגובה לטיפול והסבילות לתרופה. אין לשנות מינון או להפסיק את הטיפול באופן עצמאי.

תופעות הלוואי השכיחות הן בעיקר במערכת העיכול, כגון שלשול, בחילה וכאבי בטן. לעיתים ניתן לשפר את הסבילות באמצעות התאמת אופן הנטילה והמינון בתיאום עם הרופא.

חשוב לעדכן את הרופא לגבי תרופות נוספות, מאחר שלקולכיצין קיימות אינטראקציות עם תרופות מסוימות. כמו כן, מומלץ להימנע מאכילת אשכוליות ומשתיית מיץ אשכוליות בזמן הטיפול בקולכיצין, מאחר שהם עלולים להעלות את רמת התרופה בגוף ואת הסיכון לתופעות לוואי.

טיפול ביולוגי

אצל חלק מהמטופלים ממשיכים להופיע התקפים או נשארת פעילות דלקתית למרות טיפול בקולכיצין. במצב כזה חשוב קודם לבדוק שהתרופה נלקחת באופן סדיר ובמינון המרבי שניתן לסבול.

כאשר המחלה אינה מאוזנת למרות טיפול מתאים בקולכיצין, ניתן לשקול הוספת טיפול ביולוגי המעכב את פעילותו של החלבון הדלקתי IL-1, כגון אנקינרה (Anakinra, קינרט – Kineret) או קאנקינומאב (Canakinumab, אילאריס – Ilaris). ברוב המקרים ממשיכים במקביל גם את הטיפול בקולכיצין, בהתאם להנחיית הרופא.

קולכיצין הוא הטיפול שלגביו קיימת ההוכחה המבוססת למניעת עמילואידוזיס.

עמילואידוזיס

עמילואידוזיס מסוג AA הוא אחד הסיבוכים המשמעותיים של FMF. הוא עלול להתפתח כאשר קיימת דלקת מתמשכת לאורך זמן, המביאה לייצור מוגבר של החלבון Serum Amyloid A ‏(SAA) ולשקיעתו ברקמות ובאיברים.

הכליות הן האיבר שנפגע בשכיחות הגבוהה ביותר, ואחד הסימנים החשובים לפגיעה כלייתית הוא הופעת חלבון בשתן. ללא טיפול, הפגיעה עלולה להתקדם ולהשפיע על תפקוד הכליות.

הטיפול הקבוע בקולכיצין והשליטה בדלקת הפחיתו מאוד את שכיחות העמילואידוזיס בקרב חולי FMF. לכן חשוב לא רק לצמצם את ההתקפים, אלא גם לוודא שאין פעילות דלקתית מתמשכת בין ההתקפים.

מעקב ובדיקות תקופתיות

גם כאשר אין התקפים תכופים והמחלה נראית מאוזנת, חשוב להמשיך במעקב רפואי. מטרת המעקב היא להעריך את פעילות המחלה, את יעילות הטיפול ואת הסבילות לקולכיצין, וכן לזהות דלקת מתמשכת שאינה גורמת בהכרח לתסמינים.

המעקב כולל בדיקות דם ומדדי דלקת, ובהם CRP ושקיעת דם, וכן מעקב אחר תפקודי הכליות והכבד. בדיקת SAA יכולה לסייע בזיהוי דלקת סמויה בין ההתקפים ולהערכת הסיכון לעמילואידוזיס. בדיקת שתן לחלבון חשובה לצורך זיהוי מוקדם של פגיעה כלייתית.

FMF בילדים

אצל רוב החולים, FMF מתחילה בילדות או בגיל ההתבגרות. בילדים צעירים המחלה יכולה להתבטא בתחילה בהתקפי חום חוזרים בלבד, ורק בהמשך להופיע עם הביטויים האופייניים יותר, כגון כאבי בטן, כאבים בחזה, כאבי מפרקים או תפרחת.

האבחנה בילדים עלולה להתעכב, מכיוון שחום וכאבי בטן שכיחים מאוד בילדות. דפוס של התקפים חוזרים וקצרים, החלמה בין ההתקפים ועלייה במדדי הדלקת בזמן התקף יכולים לסייע באבחנה.

אבחון וטיפול מתאימים חשובים לשליטה בהתקפים ובדלקת ולמניעת סיבוכים ארוכי טווח.

היריון, הנקה ופוריות

נשים עם FMF יכולות ברוב המקרים לעבור היריון תקין, וחשוב להגיע להיריון כאשר המחלה מאוזנת ככל האפשר.

FMF שאינה מאוזנת עלולה במקרים מסוימים להשפיע גם על הפוריות, בנשים ובגברים.

קולכיצין אינו מופסק באופן שגרתי לקראת היריון, במהלך ההיריון או בתקופת ההנקה.

כאשר מטופלת מקבלת גם טיפול ביולוגי, ההחלטה אם להמשיך אותו במהלך ההיריון נעשית באופן אישי בהתאם לפעילות המחלה, לסוג התרופה ולשיקולי סיכון ותועלת, בשיתוף הראומטולוג והצוות המטפל בהיריון.